metabolismo
Após administração o Tramadol é extensivamente metabolizado no fígado. As principais vias metabólicas parecem ser a desmetilação, oxidação e conjugação (nomeadamente por sulfatação e glucuronidação). [2]
Posteriormente estes metabolitos sofrem reações de conjugação, nomeadamente por sulfatação e glucuronidação. [1][2][3]
Estas reações levam a formação dos metabolitos O-desmetiltramadol (M1) e N–desmetiltramadol (M2).
Assim como dos seus derivados di-desmetiltramadol (M3) e tri–desmetiltramadol (M4). [1][2][3]
As enzimas responsáveis pela biotransformação do Tramadol são os sistemas enzimáticos do citocromo P540 CYP2D6 e CYP3A4/CYP2B6.
Enquanto que a enzima CYP2D6 catalisa a reação de O-desmetilação;
As enzimas CYP3A4 e CYP2B6 são responsáveis pela N-desmetilação. [1][2][3]
Foram identificados 23 metabolitos, sendo que o O-desmetiltramadol (M1) é o único metabolito ativo e apresenta propriedades analgésicas. [1]
Fig.1: Metabolismo do Tramadol (retirado de PharmGKB; Pathway Tramadol Pharmacokinetics; https://www.pharmgkb.org/pathway/PA165946349) [4]
CYP2D6...
A obtenção do O-desmetiltramadol (M1) depende da CYP2D6, como tal, a inibição desta enzima pode afetar a resposta terapêutica, visto que o M1 possui atividade analgésica.
Esta enzima possui polimorfismo genético e cerca de 7% da população apresenta uma atividade reduzida da enzima CYP2D6. Estes indivíduos são designados de "metabolizadores pobres ou lentos". Esta condição faz com que os metabolizadores lentos apresentem niveis plamáticos de O-desmetiltramadol relativamente baixos (por outro lado metabolizadores rápidos apresentam concentrações plasmáticas de M1 relativamente elevadas). Ou seja, a atividade da CYP2D6 afeta o efeito analgésico do Tramadol.
A atividade desta enzima pode ainda ser afetada por vários fármacos, podendo surgir várias interações medicamentosas, como por exemplo com antidepressivos e contraceptivos orais, que podem inibir a sua ação analgésica. [2][3]
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
[1] Kaye, A. D. (2015). Tramadol, Pharmacology, Side Effects, and Serotonin Syndrome: A Review. Pain physician, 18, 395-400.
[2] Tramadol. Update Review Report. Agenda item 6.1. Expert Committee on Drug Dependence.Thirty-sixth Meeting. Geneva, 16-20 June 2014.
[3] ULTRAM® (tramadol hydrochloride) Tablets - Folheto informativo. Disponível em http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/020281s032s033lbl.pdf Acedido em 28 de Maio de 2016
[4] PharmGKB, PathwayTramadol Pharmacokinetics; Disponível em https://www.pharmgkb.org/pathway/PA165946349 Acedido em 20 de Maio de 2016